（Vol.3 日常編）天然物由来の活性化合物の可能性を探る

天然物(Natural Products) は（生物）活性化合物の無限の供給源です。このシリーズでは、天然物をどのように活用して、その本来の可能性を高めることができるかを紹介します。

Cosmo Bio would like to acknowledge and thank theIrisBiotech for providing “Conjugating Natural Products” information presented here.

はじめに

有効成分が Linkerology® を介して適切な担体に結合すると、ショウガ (Zingiber officinale) からの 6-ショウガオールなどの日常生活の天然産物の可能性が開花します。

Conjugating Natural Productsに関するブログ記事 (植物編(Vol.1)、海洋編（Vol.2）) でご紹介したように、天然生物は陸上植物や海洋生物、微生物の発酵などによって抽出することができます。

古来より、天然産物（Natural Products：NP）は私たちの日常生活に重要な役割を果たしています。その応用可能性は、香水産業から創薬研究、栄養補助食品まで多岐にわたります。食事と慢性疾患の発生率との関係を調査する科学論文が増加していることから、食事が健康状態の維持または改善し、特定の疾患(例:がん)を予防する効果があることが報告されるようになってきました。

しかし、天然産物は特異性が低く、排泄が早いという欠点もあります。結論として、ターゲティング特性を持ち、免疫学的分解から保護し、腎クリアランスを抑制できる適切な担体と結合することで、活性化合物の可能性が大幅に強化されます。

以下では、 Linkerology®^※1を用いた2つのアプローチを紹介します。

※1　Linkerology is a registered trademark of Iris Biotech GmbH. Linkerology®についての詳細はコチラをご覧ください。

ボスウェリア酸(Boswellic acid)

香木 (Boswellia) の樹脂に含まれるボスウェリア酸には、抗感染力と抗酸化作用があり、膵炎の治療薬として試験されています。これは1つのカルボン酸官能基を有しており、酸に不安定なジイソプロピルシリル部分へのエステル結合に用いることができます。これらのリンカーは、血漿中 (pH 7.3 ～ 7.5) を循環している間は安定であり、エンドソーム (pH 5.0 ～ 6.5) またはリソソーム (pH 4.5 ～ 5.0) コンパートメントの弱酸性環境で内部移行後に切断されます。固形腫瘍の酸性微環境により、この切断メカニズムは、内部移行が不十分な標的に対しても同様に効果的であることが証明されています。

ボズウェル酸は単一の反応性官能基として1つのカルボン酸部分を有する。これは、ジイソプロピルシリルエーテルでキャップされたp-オキシベンジルエステルを形成することによって利用できる。このシリルエーテルはより低いpHで分解されて遊離のヒドロキシベンジルを放出し、遊離のヒドロキシベンジルは1,6-脱離を自発的に受け、ボスウェル酸を痕跡なしに放出する。

6-ショウガオール（6-Shogaol）

ショウガ (Zingiber officinale) 由来の 6-ショウガオールには、抗炎症作用、抗酸化作用、抗菌作用、抗がん作用があり、免疫反応の活性化、肥満、変形性関節症の分野でも試験されています。そのヒドロキシ官能基はリンカーの結合に使用できます。安定性の理由から、最初に ((2-methylamino)ethyl)(methyl)amine フラグメントが導入され、カルバメート形成によるリンカーの結合が可能になります。この合成原理を使用すると、アルコール官能化ペイロードの全クラスを、アミン官能化ペイロードに利用できる同じ範囲のリンカーに結合させることができます。

6-ショウガオールは単一の反応性官能基として1つのフェノール部分を有している。これは、第二のカルバミン酸官能基によりp-(ジスルフィニル)ベンジルに結合した((2-methylamino)ethyl)(methyl)amineとカルバミン酸を形成することによって利用できる。この二重の自己犠牲構造は、アルコール官能基を、断片化ユニットに結合するために必要なアミン官能基に変換するために利用される。

■参考文献

Boswellic acids trigger apoptosis via a pathway dependent on caspase-8 activation but independent on Fas/Fas ligand interaction in colon cancer HT-29 cells; J. J. Liu, A. Nilsson, S. Oredsson, V. Badmaev, W. Z. Zhao, R. D. Duan; Carcinogenesis 2002; 23: 2087-93. https://doi.org/10.1093/carcin/23.12.2087
Ginger-Mechanism of action in chemotherapy-induced nausea and vomiting: A review; W. Marx, K. Ried, A. L. McCarthy, L. Vitetta, A. Sali, D. McKavanagh, L. Isenring; Crit Rev Food Sci Nutr 2017; 57: 141-146. https://doi.org/10.1080/10408398.2013.865590
6-shogaol is a potential treatment for Head and Neck Squamous Cell Carcinoma; C. M. Hsu, H. C. Su, M. Y. Yang, Y. T. Tsai, M. S. Tsai, Y. H. Yang, C. Y. Wu, S. F. Chang; Int J Med Sci 2023; 20: 238-246. https://doi.org/10.7150/ijms.80542
Applications of Natural Products in Food; S. González-Manzano, M. Dueñas; Foods 2021; 10(2): 300. https://doi.org/10.3390/foods10020300
Dietary Supplements and Natural Products: An Update on Their Clinical Effectiveness and Molecular Mechanisms of Action During Accelerated Biological Aging; Y. Chen, S. Hamidu, X. Yang, Y. Yan, Q. Wang, L. Li, P. K. Oduro, Y. Li; Front. Genet. 2022; 13. https://doi.org/10.3389/fgene.2022.880421