天然物(Natural Products) は（生物）活性化合物の無限の供給源です。このシリーズでは、天然物をどのように活用して、その本来の可能性を高めることができるかを紹介します。
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カプサイシン
唐辛子を食べたあとの焼けるような感覚は誰でも知っています。その理由は、一般にカプサイシン（Capsaicin）として知られる 8-メチル-N-バニリル-6-ノネンアミドであり、ヒトおよび哺乳動物全般にとって化学的刺激物および神経毒です。これは、例えば舌の感覚神経線維に発現する非選択的陽イオンチャネルであるバニロイド受容体サブタイプ 1 と相互作用します。受容体が活性化すると、陽イオンが細胞膜を通過できるようになり、その結果、神経細胞が脱分極し、脳に信号が伝達されます。カプサイシンに加えて、この受容体は有害な熱によっても活性化されます。このようにして、唐辛子の辛さは灼熱感として知覚されます。
医薬品としてのカプサイシンは、さまざまな形態の痛みや循環障害を治療するために局所軟膏や皮膚パッチに使用されています。
結合の観点から見ると、カプサイシンは単一のフェノール官能基を持ち、最初のカルバメートを介したリンカー結合を可能にします。この例では、二重のself-immolative配列により、オキサチオロンとジメチルイミダゾリジノンの断片化と放出が引き起こされます。
フペルジン A
フペルジン A は、主に中国のトウゲシバ Huperzia serrata に含まれる天然アルカロイドです。非常に活性の高い可逆的なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤として作用し、神経伝達物質アセチルコリンの分解を防ぎます。さらに、認知機能を改善することが報告されています。中国では、すでに 1994 年にフペルジン A がアルツハイマー病の治療薬として承認されており、認知機能を改善すると考えられています。フルペジンA を抗体やナノ粒子などの適切なベクターに結合させると、その薬理学的効果を改善できる可能性があります。
フルペジンA は単一のアミノ官能基を持ち、Val-Cit や Val-Ala などの適切な断片化トリガーで修飾されたベンジルカルバメートに直接結合できます。
リトコール酸 (LCA)
リトコール酸 (LCA) は、腸内の細菌によってケノデオキシコリド酸から生成される胆汁酸です。LCAはもともと脂質の消化と吸収を促進する界面活性剤として知られていましたが、一方で、弱いビタミンD受容体リガンドとして、潜在的な老化防止化合物として、また発がんの初期段階におけるアポトーシスとの関連で報告されています。
リトコール酸は単一のカルボン酸官能基を持っているため、p-ヒドロキシベンジルアルコールとのエステル形成に理想的であり、たとえば、pH感受性のself-immolativeなシリルエーテル官能基で修飾することができます。
■参考文献
- The effect of lithocholic acid on proliferation and apoptosis during the early stages of colon carcinogenesis: differential effect on apoptosis in the presence of a colon carcinogen; V. Kozoni, G. Tsioulias, S. Shiff, B. Rigas; Carcinogenesis 2000; 21: 999-1005. https://doi.org/10.1093/carcin/21.5.999
- Old Chinese herbal medicine used for fever yields possible new Alzheimer disease therapy; A. A. Skolnick; JAMA 1997; 277: 776. https://doi.org/10.1001/jama.1997.03540340010004
- [+]-Huperzine A treatment protects against N-methyl-D-aspartate-induced seizure/status epilepticus in rats; B. R. Coleman, R. H. Ratcliffe, S. A. Oguntayo, X. Shi, B. P. Doctor, R. K. Gordon, M. P. Nambiar; Chem Biol Interact 2008; 175: 387-95. https://doi.org/10.1016/j.cbi.2008.05.023
- Capsaicin: Current Understanding of Its Mechanisms and Therapy of Pain and Other Pre-Clinical and Clinical Uses; V. Fattori, M. S. Hohmann, A. C. Rossaneis, F. A. Pinho-Ribeiro and W. A. Verri; Molecules 2016; 21: 844. https://doi.org/10.3390/molecules21070844
- Efficacy and safety of natural acetylcholinesterase inhibitor huperzine A in the treatment of Alzheimer’s disease: an updated meta-analysis; B. Wang, H. Wang, Z. Wei, Y. Song, L. Zhang, H. Chen; J. Neural Transm 2009; 116: 457-465. https://doi.org/10.1007/s00702-009-0189-x
- Lithocholic Acid Is a Vitamin D Receptor Ligand That Acts Preferentially in the Ileum; M. Ishizawa, D. Akagi, M. Makishima; Int. J. Mol. Sci. 2018; 19(7): 1975. https://doi.org/10.3390/ijms19071975
- Lithocholic Acid Derivatives as Potent Vitamin D Receptor Agonists; H. Sasaki, H. Masuno, H. Kawasaki, A. Yoshihara, N. Numoto, N. Ito, H. Ishida, K. Yamamoto, N. Hirata, Y. Kanda, E. Kawachi, H. Kagechika, A. Tanatani; J. Med. Chem. 2021; 64(1): 516-526. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c01420
- Lithocholic bile acid induces apoptosis in human nephroblastoma cells: a non-selective treatment option; J. Trah, J. Arand, J. Oh, L. Pagerols-Raluy, M. Trochimiuk, B. Appl, H. Heidelbach, D. Vincent, M. A. Saleem, K. Reinshagen, A. K. Mühlig, M. Boettcher; Scientific Reports 2020; 20: 20349. https://doi.org/10.1038/s41598-020-77436-w
- Research Progresso f Bile Acids in Cancer; J. Fu, M. Yu, W. Xu, S. Yu; Front. Oncol. 2022; 11: 2021. https://doi.org/10.3389/fonc.2021.778258
