制御性T細胞とは？～Tregの性質とがん・疾患研究における役割～

Cosmo Bio would like to acknowledge and thank the iQ Biosciences for providing “The Suppressive Nature of Regulatory T Cells and Their Roles in Cancer and Diseases” information presented here.

制御性T細胞とは？

免疫応答は、リンパ球の増殖、サイトカインの分泌、外来病原体への反応、そして感染細胞の破壊といった、一連の精密に制御されたプロセスによって構成されている。免疫応答のピーク時には、細胞外の病原体は液性免疫応答によって根絶され、細胞内病原体は感染細胞を排除する細胞性免疫応答によって除去される。
しかし、いずれの場合も、活性化された免疫細胞が適切に制御されず、応答終了後も活動を続けると、組織や臓器に対する非特異的な損傷が引き起こされる可能性がある。したがって、免疫系は自己の恒常性を維持するために、活性化誘導性細胞死（AICD）の促進、TGF-βやIL-10といった調節性サイトカインの分泌、さらには免疫細胞の活性抑制を担う調節細胞（regulatory cells）を産生するなど、多層的な制御機構を発達させてきた。同様に、自己反応性リンパ球も生体内に常在している。これらが誤って活性化され自己免疫を誘発しないようにするためには、免疫恒常性（immune homeostasis）の維持が不可欠である。その維持には、免疫耐性（tolerance）を支える調節細胞の存在が重要な役割を果たす。つまり、調節細胞は健康な生体を維持する上で、免疫系全体のバランスを保つ中心的な役割を担っている。

本稿では、この免疫バランスを維持するCD4制御性T細胞（CD4+ regulatory T cells, Tregs）、通称「Tregs」について解説する。特に、Tregsの存在や機能の変化が、どのようにしてがんや自己免疫疾患の発症に関与するのかを考察する。

CD4 Tregsにはどのような種類があるのか？

Treg研究の分野では、これまでに多大な努力を費やしてさまざまなサブタイプが同定されてきた。その中でも最もよく研究されているのがCD4陽性Tregs（CD4+ Tregs）である。この集団はさらに、天然Tregs（natural Tregs, nTregs）と誘導／適応Tregs（induced/adaptive Tregs, iTregs）の2種類に大別される。

nTreg（天然制御性T細胞）とは？

従来型CD4 T細胞と同様に、nTregは胸腺で発生する。発生にはIL-2依存性の刺激および共刺激シグナルが必要であり、この過程はT細胞受容体（TCR）を介したプロセスによって駆動される。また、転写因子FOXP3（Forkhead box P3）はnTregの分化・成熟に必須である。発生を終えたnTregは胸腺を離れ、末梢組織における免疫寛容（peripheral tolerance）の確立と維持に寄与する。これが自己免疫の防御機構として機能している。

iTreg（誘導制御性T細胞）とは？

一方、胸腺外の末梢組織を巡回している通常のCD4 T細胞も、局所環境からの刺激によりFOXP3の発現が誘導され、制御性T細胞へと分化する場合がある。これらが誘導制御性T細胞（iTreg）であり、腸内環境や組織内での食物抗原や共生細菌に対する免疫寛容の維持に関与していると考えられている。

しかしながら、iTregは常に生体に有益とは限らない。近年の研究では、腫瘍微小環境におけるiTregが、炎症性免疫細胞による抗腫瘍反応を抑制し、腫瘍の免疫逃避を助長することが示唆されている。

Tregの特性評価

Tregの代表的なマーカーとして、転写因子FOXP3が知られている。これはTregの発生を制御する主要因子であり、Tregの同定にも用いられる。

さらに、Tregは表面タンパク質の発現パターンによっても特徴付けられる。代表的なものとして、CD4およびCD25（IL-2受容体α鎖）が挙げられ、Tregではこれらが高発現している。加えて、CD127（IL-7受容体α鎖）はTregで低発現（CD127^low）であることが知られている。
また、TregはメモリーT細胞様の特徴を持ち、CD45RO陽性・CD45RA陰性の表現型を示す。
これらを総合すると、Tregは一般的に以下の表現型で特徴付けられる：

CD4⁺CD25⁺CD45RO⁺CD45RA⁻FOXP3⁺CD127^low その他にも、Tregは免疫チェックポイント分子（LAG-3、CTLA-4、PD-1）や共刺激分子（GITR）などを発現するが、これらは他のTリンパ球集団にも見られるため、Treg特異的マーカーとしては用いられない。

Tregによる抑制機構

初期の研究により、Tregが細胞接触依存的および可溶性因子依存的なメカニズムの双方を介して免疫抑制を行うことが明らかとなった。

細胞接触による抑制には、チェックポイントタンパク質が関与している。特にCTLA-4は、Treg上に発現する代表的な抑制分子であり、抗原提示細胞との相互作用を通じて免疫応答を抑制する。

一方、可溶性因子としては、IL-10やTGF-βが主要な役割を果たす。Tregが活性化されると、これらのサイトカインを分泌してリンパ球機能をダウンレギュレートする。また、これらのサイトカインはiTregの誘導にも必要であり、抑制と分化の両方を制御している。

さらに、Tregは「IL-2シンク（IL-2 sink）」として機能することも報告されている。高発現するCD25がIL-2を結合・消費し、局所環境中のIL-2濃度を低下させることで、他のリンパ球の活性化を抑制する仕組みである。

自己免疫疾患研究におけるTregs

ヒトでは、FOXP3遺伝子の不活性化変異により発症することが報告されているIPEX症候群（免疫調節異常・多腺性内分泌障害・腸疾患を伴うX連鎖性疾患）では、機能的なnTregが欠損しており、リンパ球の過剰活性化により重度の自己免疫反応と臓器障害が引き起こされることが示唆された。

さらに、Tregsの異常は、1型糖尿病、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、関節リウマチなど、多くの自己免疫疾患への関与も報告されており、Tregsは自己免疫を防ぎ、免疫恒常性と寛容を維持する鍵分子として注目されている。

がん研究におけるTregs

近年、Tregが腫瘍微小環境（tumor microenvironment）に浸潤することが多くのがん種（乳がん、肝臓がん、肺がん、卵巣がん、胃がん、膵がんなど）で報告されている。腫瘍内にTregが存在すると、抑制的な微小環境が形成され、T細胞・B細胞・ナチュラルキラー細胞などの抗腫瘍免疫細胞の活性が抑制される。その結果、腫瘍免疫監視機構が破綻し、腫瘍の進展を許してしまう。また、抗腫瘍効果を持つCD4 T細胞が腫瘍環境によってTregへ変換される可能性も示唆されており、この現象は治療抵抗性の一因とされている。