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深海のように無限

はじめに

海洋天然産物は、(生物)活性化合物の無限の供給源です。このシリーズでは、天然物をどのように活用して、その本来の可能性を発揮できるかを紹介します。

Conjugating Natural Productsに関する最初のブログでは、創薬における天然物の重要性について紹介しました。この事実は陸生の植物や微生物に限定されるものではなく、海洋天然物（MNP）や海洋生物にも当てはまります。

最初の生物が海に出現したのは 35 億年以上前です。海洋は地球表面の約 3 分の 2 を覆い、豊かな生物多様性を育んでいます。深海に蔓延する過酷な条件（暗闇、圧力、塩分など）は、すべての海洋種における独自の適応および防御戦略の開発につながり、また、独特の特性を持つ多種多様な化学分子の生成にもつながります。

イモガイは近年注目を集めていますが、魚、被嚢動物、海綿動物、軟体動物、線虫、真菌、細菌、ソフトサンゴ、コケムシなどでさらに多くの化合物が確認されています。したがって、2016 年末までにほぼ 30,000 件の MNP が確認されたことは驚くべきことではなく、その潜在力は計り知れません。応用分野は、慢性疼痛に対するがん治療から栄養補助食品まで多岐にわたります。2022 年の初めに報告されたように (https://www.marinepharmacology.org)、海洋資源からの 20 種類の薬剤が、さまざまな種類のがん、アルツハイマー病、創傷治癒、認知、統合失調症、高トリグリセリド腫の治療などに使用されています。そのうち、6 つの API がすでに FDA によって承認されており、2 つの化合物がフェーズ III、5 つの化合物がフェーズ II、7 つの化合物がフェーズ I にあります。がんおよび ADC 関連薬の開発で大きな成功を収めています。

以下に示すのは、脊索動物(Bergen、Norway)由来の海洋性ペニシリウムで、抗炎症特性を有し、logPが2.04であるため、「ドラッグライクネス (薬物類似性)」を評価するための経験則、リピンスキーの「ルール・オブ・ファイブ」の潜在的薬物の logP 値は 5 を超えてはいけないという基準を満たしています。遊離のカルボン酸官能基は、bisisopropylシリルエーテルで置換されたベンジルエステルの生成によって対応させることができます。このようなシリルエーテルは、血漿中の循環中は安定ですが、pHが低下すると（例えば、初期エンドソームに存在する場合は6.5、リソソームに存在する場合はpH 4.5まで）断片化が起こり、薬物化合物が跡形もなく放出されます。

別の例は、海藻（スペイン、エスカディ）の海洋菌類に含まれる化合物です。logP値は2.45である。この MNP は、ジスルフィド部分の遊離チオールへの還元によって切断が引き起こされると、ヒドロキシ基を介して、1,3-オキサチオラン-2-オンと 1,3-ジメチルイミダゾリジン-2-オンに断片化する二重の自己犠牲リンカーで修飾されます

関連情報

（Vol.1 植物編）天然物由来の活性化合物の可能性を探る